Paclitaxel





O paclitaxel ( PTX ), vendido sob a marca Taxol, entre outros, é um medicamento de quimioterapia usado para tratar vários tipos de câncer .  Isso inclui câncer de ovário , câncer de mama , câncer de pulmão , sarcoma de Kaposi , câncer do colo do útero e câncer de pâncreas .  É administrado por injeção em uma veia .  Existe também uma formulação ligada à albumina .

Efeitos colaterais comuns incluem perda de cabelo , supressão da medula óssea , dormência , reações alérgicas , dores musculares e diarréia .  Outros efeitos colaterais graves incluem problemas cardíacos, aumento do risco de infecção e inflamação pulmonar .  Há preocupações que o uso durante a gravidez pode causar defeitos congênitos . O paclitaxel pertence à família de medicamentos taxanos .  Funciona por interferência com a função normal dos microtúbulos durante a divisão celular.

O paclitaxel foi isolado pela primeira vez em 1971 a partir do teixo do Pacífico e aprovado para uso médico em 1993.  Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde , os medicamentos mais eficazes e seguros necessários em um sistema de saúde . O custo de atacado no mundo em desenvolvimento é de cerca de US $ 7,06 a 13,48 por frasco de 100 mg.  Este montante no Reino Unido custa ao NHS cerca de 66,85 GBP.  Agora é fabricado por cultura celular

Uso médico 
O paclitaxel é aprovado no Reino Unido para cânceres de tumores sólidos no ovário, mama, pulmão, bexiga , próstata , melanoma , esôfago e outros, bem como no sarcoma de Kaposi .

Recomenda-se na orientação do Instituto Nacional de Saúde e Cuidados (NICE) de junho de 2001 que ele seja usado para câncer de pulmão não-pequenas células em pacientes inadequados para tratamento curativo, e em tratamento de primeira linha e segunda linha de tratamento ovariano. Câncer. Em setembro de 2001, o NICE recomendou que o paclitaxel deveria estar disponível para o tratamento do câncer de mama avançado após o fracasso da quimioterapia antracíclica , mas que seu uso de primeira linha deveria ser limitado a ensaios clínicos. Em setembro de 2006, o NICE recomendou que o paclitaxel não fosse usado no tratamento adjuvante do câncer de mama linfonodal precoce.Em 2018, é aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de câncer de pulmão de mama, pâncreas, ovário, sarcoma de Kaposi e pulmão de não pequenas células.

Compostos semelhantes

O paclitaxel ligado a albumina (nome comercial Abraxane , também chamado nab-paclitaxel) é uma formulação alternativa em que o paclitaxel está ligado a nanopartículas de albumina . Grande parte da toxicidade clínica do paclitaxel está associada ao solvente Cremophor EL no qual é dissolvido para entrega.

A Abraxis BioScience desenvolveu o Abraxane, no qual o paclitaxel é ligado à albumina como um agente de entrega alternativo ao método de distribuição de solvente frequentemente tóxico. Isso foi aprovado pelo FDA em janeiro de 2005 para o tratamento do câncer de mama após o fracasso da quimioterapia combinada para doença metastática ou recaída dentro de seis meses de quimioterapia adjuvante.  Desde então, foi aprovado para câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático e adenocarcinoma metastático do pâncreas .

Abordagens sintéticas para a produção de paclitaxel levaram ao desenvolvimento de docetaxel . O docetaxel tem um conjunto semelhante de usos clínicos para o paclitaxel e é comercializado sob a marca Taxotere.

Taxanos , incluindo paclitaxel, 10-desacetilbacatina III , bacatina III , paclitaxel C e 7-epipaclitaxel, foram encontrados nas folhas e cascas de avelã .  A descoberta destes compostos em conchas, que são consideradas material descartado e são produzidas em massa por muitas indústrias de alimentos, é de interesse para a disponibilidade futura de paclitaxel.

Reestenose 

O paclitaxel é usado como um agente antiproliferativo para a prevenção de restenose (estreitamento recorrente) de stents coronários e periféricos ; localmente entregue à parede da artéria , um revestimento de paclitaxel limita o crescimento da neoíntima (tecido cicatricial) dentro dos stents.  Os stents farmacológicos com paclitaxel para colocação de artérias coronárias são vendidos sob o nome comercial Taxus pela Boston Scientific nos Estados Unidos. Os stents farmacológicos com paclitaxel para colocação de artéria fêmoro-poplítea também estão disponíveis.

Efeitos colaterais 
Efeitos colaterais comuns incluem náuseas e vômitos, perda de apetite , mudança no paladar , cabelos ralos ou quebradiços, dor nas articulações dos braços ou pernas com duração de dois a três dias, alterações na cor das unhas e formigamento nas mãos ou nas mãos. dedos do pé.  Efeitos colaterais mais graves, como nódoas negras ou sangramento, dor, vermelhidão ou inchaço no local da injeção, síndrome mão-pé , a mudança nos hábitos intestinais normais para mais de dois dias, febre, calafrios, tosse, dor de garganta , dificuldade em engolir , tonturas, falta de ar , cansaço grave, erupção cutânea, rubor facial , infertilidade feminina por dano ovariano e dor torácica também podem ocorrer   neuropatia também pode ocorrer.

A dexametasona é administrada antes da infusão de paclitaxel para mitigar alguns dos efeitos colaterais

Alguns desses efeitos colaterais estão associados ao excipiente usado, Cremophor EL, um óleo de rícino polioxietilado e alergias à ciclosporina , teniposídeo e outros medicamentos contendo óleo de rícino polioxietilado podem aumentar o risco de reações adversas ao paclitaxel.

Mecanismo de ação 

O paclitaxel é um dos vários fármacos citoesqueléticos que atingem a tubulina . Células tratadas com paclitaxel têm defeitos na montagem do fuso mitótico , segregação cromossômica e divisão celular . Ao contrário de outras drogas direcionadas à tubulina, como a colchicina , que inibem a montagem dos microtúbulos , o paclitaxel estabiliza o polímero dos microtúbulos e o protege da desmontagem. Os cromossomos são, portanto, incapazes de atingir uma configuração de fuso metafásica . Isto bloqueia a progressão da mitose e a ativação prolongada do checkpoint mitótico desencadeia a apoptose ou reversão para oFase G0 do ciclo celular sem divisão celular.

A capacidade do paclitaxel de inibir a função do fuso é geralmente atribuída à sua supressão da dinâmica dos microtúbulos, mas outros estudos demonstraram que a supressão da dinâmica ocorre em concentrações inferiores às necessárias para bloquear a mitose. Nas concentrações terapêuticas mais altas, o paclitaxel parece suprimir o descolamento de microtúbulos dos centrossomas , um processo normalmente ativado durante a mitose.  O paclitaxel liga-se às subunidades da beta-tubulina dos microtúbulos.

Produção

Processamento de casca

De 1967 a 1993, quase todo o paclitaxel produzido foi derivado da casca do teixo do Pacífico, Taxus brevifolia , cuja colheita mata a árvore no processo. Os processos utilizados foram descendentes do método de isolamento original de Monroe Wall e Mansukh Wani ; em 1987, o Instituto Nacional do Câncer dos EUA (NCI) havia contratado a Hauser Chemical Research, de Boulder, Colorado , para lidar com a casca na escala necessária para os testes de fase II e III  Embora tanto o tamanho da população selvagem do teixo do Pacífico quanto a magnitude da eventual demanda por paclitaxel fossem incertos, ficou claro que seria necessária uma fonte alternativa e sustentável do produto natural . As tentativas iniciais para alargar o seu abastecimento usado agulhas da árvore, ou de outros materiais afins Taxus espécies, incluindo aqueles cultivados,mas estas tentativas foram desafiados por os rendimentos relativamente baixos e frequentemente muito variáveis obtidos. No início da década de 1990, coincidindo com o aumento da sensibilidade à ecologia das florestas do noroeste do Pacífico , o paclitaxel foi extraído com sucesso em uma escala clinicamente útil dessas fontes.

Semissíntese 

Concomitantemente, químicos sintéticos nos Estados Unidos e na França estavam interessados ​​no paclitaxel, a partir do final da década de 1970.Como se observa, por 1992 grandes esforços estão em curso para realizar a síntese total de paclitaxel, os esforços motivados pelo desejo de gerar nova compreensão química em vez de atingir a produção comercial prático. Em contraste, o grupo francês de Pierre Potier no Centro Nacional de Pesquisa Científica (CNRS) abordou a questão do rendimento global do processo, mostrando que era viável isolar quantidades relativamente grandes do composto 10-desacetilbacatina do teixo europeu, Taxus. baccata, que cresceu no campus do CNRS e cujas agulhas estavam disponíveis em grande quantidade.Em virtude da sua estrutura, a 10-desacetilbacatina foi visto como um material de partida viável para uma curta semi-síntese para produzir paclitaxel. Em 1988, Poitier e colaboradores publicaram uma rota semissintética de agulhas do teixo europeu ao paclitaxel.

A visão do NCI, no entanto, era que mesmo esse caminho não era prático .O grupo de Robert A. Holton também tinha perseguido uma rota prática de produção semissintética ; no final de 1989, o grupo de Holton havia desenvolvido uma rota semissintética para o paclitaxel com o dobro do rendimento do processo de Potier.] Florida State University , onde trabalhou Holton, assinou um contrato com a Bristol-Myers Squibb (BMS) para licenciar sua semissíntese e futuras patentes.Em 1992, a Holton patenteou um processo melhorado com um rendimento de 80%, e a BMS realizou o processo internamente e começou a fabricar o paclitaxel na Irlanda a partir da 10-desacetilbacatina, isolada das agulhas do teixo europeu .No início de 1993, a BMS anunciou que deixaria de depender do latido do teixo do Pacífico até o final de 1995, encerrando efetivamente a controvérsia ecológica sobre seu uso  Este anúncio também cumpriu o compromisso deles / delas para desenvolver uma rota de provisão alternativa, feita ao NCI em sua aplicação de acordo de pesquisa e desenvolvimento cooperativa (CRADA) de 1989.

A partir de 2013, a BMS estava usando o método semi-sintético utilizando agulhas do teixo europeu para produzir paclitaxel.  Outra empresa que trabalhou com a BMS até 2012,  a Phyton Biotech, Inc., utiliza a tecnologia de fermentação de células vegetais (PCF). Ao cultivar uma linha de células Taxus específica em tanques de fermentação, eles não precisam mais do fornecimento contínuo de material das plantações de árvores de teixo real. O paclitaxel é então capturado diretamente do caldo de suspensão por uma resina permitindo concentração em pó altamente enriquecido contendo cerca de 40% de paclitaxel. O composto é então purificado por um passo cromatográfico seguido de cristalização . Em comparação com o método de semissíntese, o PCF elimina a necessidade de muitos produtos químicos perigosos e economiza uma quantidade considerável de energia.

Em 1993, o paclitaxel foi descoberto como um produto natural em um fungo endofítico recém-descrito que vive no teixo.  Desde então, tem sido relatado em vários outros fungos endofíticos, incluindo Nodulisporium sylviforme ,  Alternaria taxi , Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae , Aspergillus candidus MD3, Mucor rouxianus , Chaetomella raphigera , Phyllosticta tabernaemontanae , Phomopsis , Pestalotiopsis pauciseta. , Phyllosticta citricarpa , Podocarpus sp., Fusarium solani , Pestalotiopsis terminaliae , Pestalotiopsis breviseta , Botryodiplodia theobromae , Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus , Cladosporium cladosporioides , Nigrospora sp., Pestalotiopsis versicolor e Taxomyces andreanae . No entanto, tem havido evidências contraditórias para a sua produção por endófitos, com outros estudos achando que a produção independente é improvável.

Biossíntese 
A via sintética do núcleo é através de uma via terpenóide , partes das quais foram transplantadas com sucesso em cepas produtoras de E. coli e leveduras .

Síntese total

Em 1992, pelo menos trinta equipes de pesquisa acadêmica em todo o mundo estavam trabalhando para alcançar uma síntese total desse produto natural , com a síntese proveniente de produtos naturais simples e outros materiais de partida prontamente disponíveis.  Esse esforço de síntese total foi motivado principalmente pelo desejo de gerar um novo entendimento químico, e não com uma expectativa da produção comercial prática do paclitaxel. Os primeiros laboratórios a completar a síntese total a partir de materiais iniciais muito menos complexos foram os grupos de pesquisa de Robert A. Holton , que teve o primeiro artigo a ser aceito para publicação , e de KC Nicolaou que teve oprimeiro artigo a aparecer impresso (por uma semana, em 7 de fevereiro de 1994). Embora a submissão de Holton precedeu o Nicolaou por um mês (21 de dezembro de 1993 versus 24 de janeiro de 1994), quase coincidência das publicações resultantes de cada um desses esforços massivos e plurianuais - 11–18 autores aparecendo em cada um dos fevereiro de 1994 publicações - levou o final da corrida a ser chamado de "empate"  ou um "acabamento de foto",  embora cada grupo tenha argumentado que sua estratégia e tática sintéticas eram superiores.

A partir de 2006, cinco grupos de pesquisa adicionais relataram sínteses totais bem sucedidas de paclitaxel: Wender et al. em 1997, e Kuwajima et al. e Mukaiyama et al. em 1998, com novas sínteses lineares , e Danishefsky et al. em 1996 e Takahashi et al. em 2006 com novas sínteses convergentes . A partir dessa data, todas as estratégias tinham como objetivo preparar um núcleo do tipo 10-desacetilbacatina contendo o sistema de anel ABCD, seguido geralmente pela última etapa da adição da "cauda" ao grupo 13- hidroxila .

Enquanto o "clima político que cercava [o paclitaxel] e [o teixo do Pacífico] no início dos anos 1990 [...] ajudou a reforçar a ligação entre a síntese total e o problema do fornecimento de paclitaxel", e embora as atividades de síntese total fossem um requisito para explorar as relações estrutura-actividade do paclitaxel através da geração de análogos para testes, os esforços de síntese total nunca foram vistos "como uma via comercial séria" para fornecer quantidades significativas do produto natural para testes médicos ou uso terapêutico.

História 
A descoberta do paclitaxel começou em 1962, como resultado de um programa de triagem financiado pelo NCI. Um certo número de anos depois, ele foi isolado da casca do teixo do Pacífico, Taxus brevifolia , daí seu nome "taxol".

A descoberta foi feita por Monroe E. Wall e Mansukh C. Wani no Research Triangle Institute , no Research Triangle Park , Carolina do Norte, em 1971.  Estes cientistas isolaram o produto natural da casca do teixo do Pacífico, determinaram a sua estrutura e nomeou-o "taxol", e organizou os seus primeiros testes biológicos. O composto foi desenvolvido então comercialmente por BMS, que teve o nome genérico atribuído como "paclitaxel".

Programa de triagem de plantas 
Em 1955, o NCI nos Estados Unidos montou o Centro Nacional de Serviços de Câncer de Quimioterapia (CCNSC) para atuar como um centro público de triagem de atividades antineoplásicas em compostos submetidos por instituições e empresas externas. Embora a maioria dos compostos examinados fosse de origem sintética, um químico, Jonathan Hartwell, que trabalhava a partir de 1958, tinha experiência com compostos derivados de produtos naturais e iniciou uma operação de seleção de plantas.  Depois de alguns anos de acordos informais, em julho de 1960, o NCI contratou os botânicos do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (USDA) para coletar amostras de cerca de 1.000 espécies de plantas por ano. Em 21 de agosto de 1962, um desses botânicos, Arthur S. Barclay, coletou casca de um único teixo do Pacífico em uma floresta ao norte da cidade de Packwood, Washington como parte de uma viagem de quatro meses para coletar material de mais de 200 espécies diferentes. . O material foi então processado por um número de subcontratados especializados da CCNSC, e uma das amostras da árvore foi encontrada como citotóxica em um ensaio celular em 22 de maio de 1964.

Consequentemente, no final de 1964 ou início de 1965, o laboratório de fracionamento e isolamento administrado por Monroe E. Wall, no Research Triangle Park, Carolina do Norte, começou a trabalhar em amostras frescas de Taxus , isolando o ingrediente ativo em setembro de 1966 e anunciando suas descobertas em abril de 1967. Reunião da American Chemical Society em Miami Beach .  Eles nomearam o composto puro taxol em junho de 1967.  Wall e seu colega Wani publicaram seus resultados, incluindo a estrutura química, em 1971.

O NCI continuou encomendando trabalho para coletar mais Taxus e isolar quantidades crescentes de taxol. Em 1969, 28 kg (62 lb) de extrato bruto haviam sido isolados de quase 1.200 kg (2.600 lb) de casca, embora isso em última análise rendesse apenas 10 g (0.35 oz) de material puro,  mas por vários anos, nenhum foi feito uso do composto pelo NCI. Em 1975, mostrou-se ativo em outro sistema in vitro ; dois anos depois, um novo chefe do departamento revisou os dados e finalmente recomendou que o taxol fosse movido para o próximo estágio no processo de descoberta.  Isso exigiu quantidades crescentes de taxol purificado, até 600 g (21 oz), e em 1977 foi feito um pedido adicional de 7.000 libras (3.200 kg) de casca.

Em 1978, dois pesquisadores do NCI publicaram um relatório mostrando que o taxol era moderadamente eficaz em camundongos leucêmicos.  Em novembro de 1978, o taxol mostrou ser eficaz em estudos de xenoenxerto .  Enquanto isso, o taxol começou a ser bem conhecido na biologia celular, bem como na comunidade do câncer, com uma publicação no início de 1979 por Susan B. Horwitz , farmacologista molecular da Faculdade de Medicina Albert Einstein , mostrando que o taxol tinha anteriormente mecanismo de ação desconhecido envolvendo a estabilização de microtúbulos. Juntamente com problemas de formulação, esse interesse crescente dos pesquisadores significava que, em 1980, o NCI previa a necessidade de coletar 9.000 kg de casca. Os estudos de toxicologia animal estavam completos em junho de 1982, e em novembro o NCI solicitou o IND necessário para iniciar testes clínicos em humanos.

Primeiros ensaios clínicos, fornecimento e transferência para a BMS 
Os ensaios clínicos de fase I começaram em abril de 1984, e a decisão de iniciar os ensaios da Fase II foi feita um ano depois.  Esses testes maiores precisaram de mais latidos e a coleta de mais 12.000 libras foi encomendada, o que permitiu que alguns testes de fase II começassem no final de 1986. Mas então reconhecia-se que a demanda por taxol poderia ser substancial e que Mais de 60.000 libras de casca podem ser necessárias no mínimo. Essa quantidade sem precedentes trouxe pela primeira vez preocupações ecológicas sobre o impacto sobre as populações de teixo, à medida que políticos e silvicultores locais expressaram desconforto no programa.

O primeiro relatório público de um estudo de fase II em maio de 1988 mostrou um efeito em pacientes com melanoma e uma taxa de resposta notável de 30% em pacientes com câncer ovariano refratário. Nesse ponto, Gordon Cragg, do Ramo de Produtos Naturais do NCI, calculou que a síntese de taxol suficiente para tratar todo o câncer de ovário e casos de melanoma nos EUA exigiria a destruição de 360.000 árvores anualmente. Pela primeira vez, séria consideração foi dada ao problema da oferta.  Devido à escala prática e, em particular, financeira do programa necessário, o NCI decidiu buscar associação com uma empresa farmacêutica e, em agosto de 1989, publicou um Acordo Cooperativo de Pesquisa e Desenvolvimento.(CRADA) oferecendo seu estoque atual e fornecimento de estoques atuais de casca, e acesso proprietário aos dados coletados até o momento, a uma empresa disposta a se comprometer a fornecer fundos para coletar mais matéria-prima, isolar o taxol e financiar uma grande proporção de ensaios. Nas palavras de Goodman e Welsh, autores de um substancial livro acadêmico sobre o taxol, "O NCI estava pensando, não de colaboração, ... mas de uma transferência do taxol (e seus problemas)".

Embora a oferta tenha sido amplamente divulgada, apenas quatro empresas responderam ao CRADA, incluindo a empresa norte - americana Bristol-Myers Squibb (BMS), que foi selecionada como parceira em dezembro de 1989. A escolha da BMS se tornou controversa e foi assunto do Congresso. audiências em 1991 e 1992. Embora pareça claro que o NCI tinha pouca escolha a não ser procurar um parceiro comercial, houve também controvérsia sobre os termos do acordo, eventualmente levando a um relatório do General Accounting Office em 2003, que concluiu o NIH. não tinha conseguido garantir o valor pelo dinheiro.  Em CRADAs relacionados com o USDA e o Departamento do Interior, A Bristol-Myers Squibb recebeu a primeira recusa exclusiva em todos os fornecimentos federais de Taxus brevifolia . Este contrato exclusivo levou a algumas críticas por dar à BMS um " monopólio do câncer ".  Dezoito meses após o CRADA, a BMS apresentou um novo pedido de medicamento (NDA), que foi aprovado pelo FDA no final de 1992. Embora não houvesse patente no composto, as disposições do Waxman-Hatch A lei deu à Bristol-Myers Squibb cinco anos de direitos exclusivos de marketing.

Em 1990, a BMS solicitou a marca do nome taxol como Taxol (R) . Isto foi aprovado de forma controversa em 1992. Ao mesmo tempo, o paclitaxel substituiu o taxol como o nome genérico ( INN ) do composto. Críticos, incluindo a revista Nature , argumentaram que o nome taxol foi usado por mais de duas décadas e em mais de 600 artigos científicos e sugeriram que a marca não deveria ter sido concedida e que o BMS deveria renunciar a seus direitos a ela.  A BMS argumentou que mudar o nome causaria confusão entre os oncologistas e possivelmente poria em risco a saúde dos pacientes. A BMS continuou a defender seus direitos ao nome nos tribunais.  A BMS também foi criticada por falsas declarações de Goodman e Walsh, que citam um relatório da empresa dizendo que "não foi até 1971 que ... testes ... permitiram o isolamento do paclitaxel, inicialmente descrito como 'composto 17'". Esta citação é, estritamente falando, precisa: a objeção parece ser que isso enganosamente deixa de explicar que foi o cientista que fez o isolamento que nomeou o composto taxol e não foi mencionado de nenhum outro modo por mais de vinte anos. anos.

As vendas anuais atingiram o pico em 2000, atingindo US $ 1,6 bilhão; O paclitaxel está agora disponível de forma genérica. Em outubro de 2007, foi aprovado pelo Controlador Geral de Drogas da Índia para o tratamento do câncer de mama e lançado pela colaboração com a Biocon.

Sociedade e cultura

Nomes 
A nomenclatura para o paclitaxel é estruturada em um esqueleto tetracíclico de 17 carbonos ( heptadecano ). Há um total de 11 estereocentros. O estereoisómero activo é (-) - paclitaxe

Custo 
A partir de 2006 , o custo para o NHS por paciente em câncer de mama precoce, assumindo quatro ciclos de tratamento, foi de cerca de £ 4.000 (aproximadamente US $ 6.000).

Pesquisa 
Especulou-se que a cafeína inibe a apoptose induzida por paclitaxel em células cancerígenas colorrectais.

Além de seu uso clínico direto, o paclitaxel é amplamente utilizado em pesquisas biológicas e biomédicas como estabilizador de microtúbulos . Em geral, ensaios in vitro envolvendo microtúbulos, como ensaios de motilidade, dependem do paclitaxel para manter a integridade dos microtúbulos na ausência dos vários fatores de nucleação e outros elementos estabilizadores encontrados na célula. Por exemplo, ele é usado para testes in vitro de drogas que visam alterar o comportamento de proteínas do motor de microtúbulos, ou para estudos de proteínas motoras mutantes. Além disso, o Paclitaxel tem sido usado in vitro para inibir a fibrilação de insulina; numa razão molar de 10: 1 (insulina: paclitaxel), impediu a fibrilação de insulina perto de 70%. Os resultados da calorimetria de titulação iso-térmica (ITC) indicaram uma tendência espontânea do paclitaxel em interagir com a insulina através de ligações de hidrogénio e forças de van der Waal. Além disso, o papel inibitório do paclitaxel é atribuído ao seu impacto na estabilidade coloidal da solução proteica, pois foi observado que o paclitaxel inibiu a fibrilação da lisozima induzindo a formação de intermediários oligoméricos "fora da via" e aumentando a estabilidade coloidal subsequentemente. .  O paclitaxel às vezes é usado in vivoestudos também; pode ser alimentado para testar organismos, tais como moscas da fruta , ou injetados em células individuais, para inibir a desmontagem de microtúbulos ou para aumentar o número de microtúbulos na célula. O paclitaxel induz a remielinização em camundongos desmielinizantes in vivo  e inibe a hPAD2 in vitro, apesar de sua cadeia lateral de metil éster.  A Angiotech Pharmaceuticals Inc. iniciou os ensaios clínicos de fase II em 1999  como tratamento para esclerose múltipla, mas em 2002 relatou que os resultados não mostraram significância estatística.

Em 2016, células de tumor de ratinho resistentes a múltiplos fármacos in vitro foram tratadas com paclitaxel encerrado em exossomos . Doses 98% menores que a dosagem comum tiveram o mesmo efeito. Além disso, os exossomos marcados com corante foram capazes de marcar as células tumorais, auxiliando potencialmente no diagnóstico

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