Duplicação Genética







A duplicação gênica (ou duplicação cromossômica ou amplificação gênica ) é um mecanismo importante através do qual um novo material genético é gerado durante a evolução molecular . Pode ser definido como qualquer duplicação de uma região do DNA que contém um gene . As duplicações de genes podem surgir como produtos de vários tipos de erros nas máquinas de replicação e reparo de DNA, bem como através da captura fortuita por elementos genéticos egoístas. Fontes comuns de duplicação de genes incluem recombinação ectópica , evento de retrotransposição , aneuploidia , poliploidia e escorregamento de replicação .

Mecanismos de duplicação 
Recombinação ectópica 
Duplicações surgem de um evento denominado crossing-over desigual que ocorre durante a meiose entre cromossomos homólogos desalinhados. A chance de isso acontecer é uma função do grau de compartilhamento de elementos repetitivos entre dois cromossomos. Os produtos dessa recombinação são uma duplicação no local da troca e uma exclusão recíproca. A recombinação ectópica é tipicamente mediada pela similaridade de seqüência nos pontos de quebra duplicados, que formam repetições diretas. Elementos genéticos repetitivos, como elementos transponíveis , oferecem uma fonte de DNA repetitivo que pode facilitar a recombinação, e são freqüentemente encontrados em pontos de quebra de duplicação em plantas e mamíferos.

Deslizamento de replicação 
O escorregamento de replicação é um erro na replicação do DNA que pode produzir duplicações de seqüências genéticas curtas. Durante a replicação, a DNA polimerase começa a copiar o DNA. Em algum momento durante o processo de replicação, a polimerase se dissocia do DNA e das baias de replicação. Quando a polimerase se une ao filamento de DNA, ela alinha o filamento replicante a uma posição incorreta e incidentalmente copia a mesma seção mais de uma vez. O escorregamento de replicação também é geralmente facilitado por sequências repetitivas, mas requer apenas algumas bases de similaridade.

Retrotransposição 
Durante a invasão celular por um retroelemento replicador ou retrovírus, as proteínas virais copiam seu genoma por transcrição reversa de RNA para DNA. Se as proteínas virais se ligam de forma anormal ao mRNA celular, elas podem reverter as cópias de genes para criar retrógenos. Os retrogenes geralmente não possuem sequências intrônicas e freqüentemente contêm sequências poli A que também estão integradas no genoma. Muitos retrógenos exibem mudanças na regulação gênica em comparação com suas seqüências genéticas parentais, o que às vezes resulta em novas funções.

Aneuploidia 
A aneuploidia ocorre quando a não-disjunção em um único cromossomo resulta em um número anormal de cromossomos. Aneuploidia é muitas vezes prejudicial e em mamíferos conduz regularmente a abortos espontâneos (abortos espontâneos). Alguns indivíduos aneuplóides são viáveis, por exemplo, trissomia 21 em humanos, o que leva à síndrome de Down . Aneuploidia freqüentemente altera a dosagem de genes de maneira prejudicial ao organismo; portanto, é improvável que se espalhe através das populações.

Duplicação do genoma inteiro 
A duplicação completa do genoma, ou poliploidia , é um produto de não- disjunção durante a meiose, que resulta em cópias adicionais de todo o genoma. A poliploidia é comum em plantas, mas historicamente também ocorreu em animais, com dois ciclos de duplicação completa do genoma na linhagem dos vertebrados levando aos humanos.  Após duplicações completas do genoma, muitos conjuntos de genes adicionais são eventualmente perdidos, retornando ao estado de singleton. No entanto, a retenção de muitos genes, principalmente os genes Hox , levou à inovação adaptativa.

A poliploidia é também uma fonte bem conhecida de especiação, uma vez que os descendentes, que têm diferentes números de cromossomas em comparação com as espécies progenitoras, são frequentemente incapazes de cruzar com organismos não poliplóides. Acredita-se que as duplicações do genoma inteiro sejam menos prejudiciais que a aneuploidia, já que a dosagem relativa dos genes individuais deve ser a mesma.

Como um evento evolucionário

Neofuncionalização 

As duplicações de genes são uma fonte essencial de novidade genética que pode levar à inovação evolutiva. A duplicação cria redundância genética, em que a segunda cópia do gene é frequentemente livre de pressão seletiva - isto é, mutações dela não têm efeitos deletérios ao organismo hospedeiro. Se uma cópia de um gene experimenta uma mutação que afeta sua função original, a segunda cópia pode servir como uma "peça de reposição" e continuar a funcionar corretamente. Assim, os genes duplicados acumulam mutações mais rapidamente do que um gene funcional de cópia única, ao longo de gerações de organismos, e é possível que uma das duas cópias desenvolva uma função nova e diferente. Alguns exemplos dessa neofuncionalização são a aparente mutação de um gene digestivo duplicado em uma família de peixes congelados.em um gene anticongelante e duplicação levando a um novo gene de veneno de cobra  e a síntese de 1 beta-hidroxitestosterona.

Acredita-se que a duplicação de genes desempenha um papel importante na evolução ; essa postura é mantida por membros da comunidade científica há mais de 100 anos.  Susumu Ohno foi um dos desenvolvedores mais famosos desta teoria em seu livro clássico Evolution by gene duplication (1970).  Ohno argumentou que a duplicação de genes é a força evolutiva mais importante desde o surgimento do ancestral comum universal . Os principais eventos de duplicação do genoma podem ser bastante comuns. Acredita-se que todo o genoma da levedura sofreu duplicação há cerca de 100 milhões de anos. Plantas são os duplicadores de genoma mais prolíficos. Por exemplo, o trigo é hexaplóide (um tipo de poliplóide ), o que significa que ele possui seis cópias de seu genoma.

Subfuncionalização 

Outro destino possível para os genes duplicados é que ambas as cópias são igualmente livres para acumular mutações degenerativas, desde que quaisquer defeitos sejam complementados pela outra cópia. Isso leva a um modelo neutro de "subfuncionalização" ou DDC (duplicação-degeneração-complementação), no qual a funcionalidade do gene original é distribuída entre as duas cópias. Nenhum gene pode ser perdido, já que ambos desempenham funções importantes não redundantes, mas, no final das contas, nenhum deles é capaz de alcançar novas funcionalidades.

A sub-funcionalização pode ocorrer através de processos neutros nos quais as mutações se acumulam sem efeitos prejudiciais ou benéficos. No entanto, em alguns casos, a subfuncionalização pode ocorrer com claros benefícios adaptativos. Se um gene ancestral é pleiotrópico e executa duas funções, muitas vezes nenhuma dessas duas funções pode ser alterada sem afetar a outra função. Dessa forma, particionar as funções ancestrais em dois genes separados pode permitir a especialização adaptativa das subfunções, proporcionando assim um benefício adaptativo.

Perda 
Muitas vezes, a variação genômica resultante leva a distúrbios neurológicos dependentes de dosagem genética, como a síndrome de Rett e a doença de Pelizaeus-Merzbacher .Tais mutações prejudiciais provavelmente serão perdidas da população e não serão preservadas ou desenvolverão novas funções. No entanto, muitas duplicações não são, de fato, prejudiciais ou benéficas, e essas sequências neutras podem ser perdidas ou podem se espalhar pela população através de flutuações aleatórias via deriva genética .

Identificando duplicações em genomas sequenciados 
Critérios e varreduras de genoma único 
Os dois genes que existem após um evento de duplicação gênica são chamados de parálogos e geralmente codificam proteínas com função e / ou estrutura similar. Em contrapartida, os genes ortólogos presentes em diferentes espécies, cada um derivado originalmente da mesma sequência ancestral. (Veja Homologia de seqüências em genética ).

É importante (mas muitas vezes difícil) diferenciar entre parálogos e ortólogos na pesquisa biológica. Experiências em função de genes humanos podem frequentemente ser realizadas em outras espécies se um homólogo de um gene humano puder ser encontrado no genoma dessa espécie, mas somente se o homólogo for ortólogo. Se eles são parálogos e resultam de um evento de duplicação de genes, suas funções provavelmente são muito diferentes. Uma ou mais cópias de genes duplicados que constituem uma família de genes podem ser afetadas pela inserção de elementos transponíveis que causam variação significativa entre eles em sua sequência e, finalmente, podem se tornar responsáveis ​​pela evolução divergente . Isso também pode render as chances e a taxa de conversão gênica entre os homólogos de duplicados gênicos devido a menor ou nenhuma similaridade em suas seqüências.

Os parálogos podem ser identificados em genomas únicos através de uma comparação de sequência de todos os modelos de genes anotados entre si. Tal comparação pode ser realizada em sequências de aminoácidos traduzidas (por exemplo, BLASTp, tBLASTx) para identificar duplicações antigas ou em sequências de nucleótidos de ADN (por exemplo, BLASTn, megablast) para identificar duplicações mais recentes. A maioria dos estudos para identificar duplicações gênicas requer melhores resultados recíprocos ou melhores ocorrências recíprocas, onde cada parálogo deve ser o melhor único em uma comparação de seqüência.

A maioria das duplicações gênicas existem como repetições de cópia baixa (LCRs), sequências altamente repetitivas, como elementos transponíveis. Eles são encontrados principalmente nas regiões pericentronômica , subtelomérica e intersticial de um cromossomo. Muitos LCRs, devido ao seu tamanho (> 1Kb), similaridade e orientação, são altamente suscetíveis a duplicações e exclusões.

Microarrays genômicos detectam duplicações 
Tecnologias como os microarranjos genômicos , também chamados de hibridização genômica comparativa de matrizes (array CGH), são usados ​​para detectar anormalidades cromossômicas, tais como microduplicações, em uma forma de alto rendimento a partir de amostras de DNA genômico. Em particular, a tecnologia de DNA microarray pode monitorar simultaneamente os níveis de expressão de milhares de genes em muitos tratamentos ou condições experimentais, facilitando muito os estudos evolutivos de regulação gênica após a duplicação ou especiação de genes .

Sequenciamento da próxima geração 
Duplicações de genes também podem ser identificadas através do uso de plataformas de seqüenciamento de próxima geração. O meio mais simples de identificar duplicações em dados de reanalimentação genômica é através do uso de leituras de sequenciamento emparelhadas. Duplicações em tandem são indicadas pelo sequenciamento de pares lidos que mapeiam em orientações anormais. Através de uma combinação de maior cobertura de sequência e orientação de mapeamento anormal, é possível identificar duplicações em dados de sequenciamento genômico.

Como amplificação 
A duplicação de genes não constitui necessariamente uma mudança duradoura no genoma de uma espécie. De fato, tais mudanças geralmente não perdem o organismo hospedeiro inicial. Do ponto de vista da genética molecular , a amplificação é uma das muitas maneiras pelas quais um gene pode ser superexpresso . A amplificao genica pode ocorrer artificialmente, como com a utilizao da tnica de reaco em cadeia da polimerase para amplificar cadeias curtas de ADN in vitro utilizando enzimas , ou pode ocorrer naturalmente, como descrito acima. Se é uma duplicação natural, ainda pode ocorrer em uma célula somática , ao invés de uma linha germinativa célula (o que seria necessário para uma mudança evolutiva duradoura).

Papel no câncer 
Duplicações de oncogenes são uma causa comum de muitos tipos de câncer . Em tais casos, a duplicação genética ocorre em uma célula somática e afeta apenas o genoma das próprias células cancerígenas, não o organismo inteiro, muito menos qualquer prole subsequente.

Amplificações oncogênicas comuns em cânceres humanos
Tipo de câncer
Amplificações gênicas associadas Prevalência de
amplificação
no tipo de câncer
(porcentagem)
Câncer de mama MEU C 20%
ERBB2 ( HER2 ) 20%
CCND1 ( Cyclin D1 ) 15-20%
FGFR1 12%
FGFR2 12%
Câncer cervical MEU C 25 a 50%
ERBB2 20%
Câncer colorretal HRAS 30%
KRAS 20%
MYB 15-20%
Câncer de esôfago MEU C 40%
CCND1 25%
MDM2 13%
Câncer de intestino CCNE ( Ciclina E ) 15%
KRAS 10%
CONHECEU 10%
Glioblastoma ERBB1 ( EGFR ) 33 a 50%
CDK4 15%
Câncer de cabeça e pescoço CCND1 50%
ERBB1 10%
MEU C 7 a 10%
Câncer hepatocelular CCND1 13%
Neuroblastoma MYCN 20-25%
cancro do ovário MEU C 20-30%
ERBB2 15 a 30%
AKT2 12%
Sarcoma MDM2 10 a 30%
CDK4 10%
Câncer de pulmão de pequenas células MEU C 15-20%

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