Cinchona

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Cinchona / s ɪ ŋ k oʊ n ə /  é um género de plantas com flores na família Rubiaceae contendo pelo menos 23 espécies de árvores e arbustos. Eles são nativos das florestas tropicais andinas do oeste da América do Sul. Algumas espécies são declaradamente naturalizadas na América Central , Jamaica , Polinésia Francesa , Sulawesi , Santa Helena no Atlântico Sul e São Tomé e Príncipe.na costa da África tropical. Várias espécies foram procuradas por seu valor medicinal e cultivadas na Índia e em Java, onde também formaram híbridos. As cascas de várias espécies produzem quinino e outros alcalóides que foram os únicos tratamentos efetivos contra a malária durante o auge do colonialismo, o que os tornou de grande importância econômica e política. A síntese de quinina em 1944, um aumento nas formas resistentes de malária e terapias alternativas acabaram com o interesse econômico em grande escala em seu cultivo. O interesse acadêmico continua, já que os alcalóides da cinchona são promissores no tratamento da malária falciparum, que evoluiu para a resistência às drogas sintéticas.

Carl Linnaeus nomeou o gênero em 1742 com base em uma alegação, registrada pela primeira vez pelo médico italiano Sebastiano Bado em 1663, que a planta havia curado a esposa do Luis Jerónimo de Cabrera, 4º Conde de Chinchón , Conde de Chinchón , um vice-rei em Lima . Enquanto a veracidade das afirmações e os detalhes são altamente debatidos, deixando-os melhor tratados como uma lenda, as propriedades curativas eram conhecidas ainda mais cedo. A história das plantas, sua identificação, extratos e as curas são contestadas. Sugestões de que a planta passou pelo nome nativo de Quina Quina, que produziu a casca de Quina, foram questionadas. Outras curas de febre da América do Sul eram conhecidas como latido jesuíta e pó jesuíta.na Europa mais cedo, mas apesar de terem sido rastreados para Cinchona , há evidências de materiais derivados de outras espécies, como Myroxylon . As espécies que Linnaeus usou para descrever o gênero foi Cinchona officinalis, que é encontrado apenas em uma pequena região do Equador e os espécimes foram obtidos por Charles Marie de La Condamine por volta de 1735. Esta espécie é de pouca importância medicinal. No decorrer da busca por espécies que produzem remédios eficazes, numerosas espécies foram descritas, algumas agora consideradas inválidas ou sinônimos de outras. Linnaeus usou a grafia italiana usada pelo Bado, mas o nome Chinchón (pronuncia-se[tʃintʃon] em espanhol) levou a Clements Markham e outros propondo uma correção da ortografia para Chinchona e alguns preferem a pronúncia / tʃ ɪ n tʃ oʊ n ə / para o nome comum da planta.

A árvore nacional do Peru está no gênero Cinchona 

Descrição 
As plantas da chinchona pertencem à família Rubiaceae e são grandes arbustos ou pequenas árvores com folhagem perene , crescendo 5 a 15 m (16 a 49 pés) de altura. As folhas são opostas, arredondadas a lanceoladas e com 10 a 40 cm de comprimento. As flores são brancas, rosa ou vermelhas, produzidas em panículas terminais . A fruta é uma pequena cápsula contendo numerosas sementes . Um personagem chave do gênero é que as flores têm lobos de corola marginalmente peludos. A tribo Cinchoneae inclui outros gêneros Cinchonopsis , Jossia , Ladenbergia, Remijia , Stilpnophyllum e Ciliosemina .  Na América do Sul, as espécies tinham distribuições geograficamente distintas. A introdução de várias espécies em cultivo nas mesmas áreas na Índia e em Java, respectivamente, pelas empresas inglesas e holandesas das Índias Orientais levou à formação de híbridos.

Linnaeus descreveu o gênero baseado na espécie Cinchona officinalis.  Quase 300 espécies foram descritas e nomeadas no gênero, mas uma revisão do gênero em 1998 identificou 23 espécies distintas.

História 
As propriedades febríficas do latido de árvores atualmente conhecidas como sendo do gênero Cinchona foram usadas por muitas culturas sul-americanas , mas a malária era uma doença do Velho Mundo que foi introduzida nas Américas somente por europeus após 1492. As origens e reivindicações do O uso de latidos e pós febrifugal na Europa, especialmente aqueles usados ​​contra a malária, foram contestados até mesmo no século XVII. Os jesuítas desempenharam um papel fundamental na transferência de remédios do Novo Mundo . A história tradicional, Gravado primeiramente por Sebastiano Bado em 1663, é que a esposa do quarto conde de Chinchon caiu doente em Lima com uma febre tertiana. Um governador espanhol aconselhou um remédio tradicional que foi tentado, resultando em uma cura milagrosa e rápida. A condessa então encomendou uma grande quantidade de casca e levou-a de volta para a Europa. Bado afirmou ter recebido essa informação de um italiano chamado Antonius Bollus, que era um comerciante no Peru. Clements Markham identificou a condessa como Ana de Osoriomas isso foi mostrado para ser incorreto por Haggis. Ana de Osório casou com o conde em agosto de 1621 e morreu em 1625, antes mesmo que o conde fosse nomeado vice-rei do Peru em 1628. Foi sua segunda esposa, Francisca Henriques de Ribera, que o acompanhou ao Peru. Haggis examinou ainda os diários do Conde de Chinchon e não encontrou nenhuma menção à condessa que sofria de febre, embora o próprio conde tivesse muitos ataques de malária. Por conta de inúmeras outras discrepâncias, isso é melhor tratado como uma lenda. Quina bark foi mencionado por Frei Antonio de La Calancha em 1638 como vindo de uma árvore em Loja (Loxa). Ele observou que pó de casca pesando cerca de duas moedas foi jogado na água e bebido para curar febres e "terciários". Padre jesuíta Bernabé Cobo(1582–1657) também escreveu sobre a "árvore da febre" em 1653. A lenda foi popularizada na literatura inglesa por Markham em seus escritos e em 1874 ele também publicou um "apelo para a grafia correta do gênero Chinchona ".  Um médico espanhol, Juan Fragoso, escreveu sobre pó de casca de uma árvore desconhecida em 1600 que foi usada para tratar vários males. Nicolas Monardes também escreveu sobre um pó de casca New World usado na Espanha em 1574. Ambos identificam as fontes como árvores que não dão frutos e têm folhas em forma de coração e tem sido sugerido que essas referências poderiam ser para espécies de Cinchona . O nome Quina-Quina ou Quinquina foi sugerido como um nome antigo para Cinchona usado na Europa e baseado no nome nativo usado pelo povo Quechua . Fontes italianas soletraram Quina como Cina, que era uma fonte de confusão com Smilax da China.  Haggis argumentou que a casca de Qina e jesuíta realmente se referia a Myroxylon peruiferum ou bálsamo peruano e que este era um item de importância no comércio espanhol nos anos 1500. Com o tempo, a casca do Myroxylon foi adulterada com o latido parecido com o que hoje conhecemos como Cinchona . Gradualmente, o adulterante tornou-se o principal produto que era o principal ingrediente terapêutico usado na terapia da malária. A casca foi incluída como Cortex Peruanus na Farmacopéia de Londres em 1677. A "árvore da febre" foi finalmente descrita cuidadosamente pelo astrônomo Charles Marie de la Condamine que visitou Quito em 1735 em uma busca para medir um arco do meridiano . A espécie que ele descreveu, Cinchona officinalis, foi , no entanto, considerada de pouco valor terapêutico. As primeiras plantas vivas vistas na Europa foram plantas de C. calisaya cultivadas no Jardin des Plantes a partir de sementes coletadas por Hugh Algernon Weddell da Bolívia em 1846.  José Celestino Mutis , médico do vice-rei de Nueva Granada, Pedro Messia de la Cerda reuniu informações sobre a cinchona na Colômbia de 1760 e escreveu um manuscrito El Arcano de la Quina (1793) com ilustrações. Ele propôs uma expedição espanhola para procurar plantas de valor comercial que foi aprovada em 1783 e foi continuada após sua morte em 1808 por seu sobrinho Sinforoso Mutis.  Como a demanda pelo latido aumentou, as árvores nas florestas começaram a ser destruídas. Para manter seu monopólio sobre a casca da cinchona, o Peru e os países vizinhos começaram a proibir a exportação de sementes e mudas de chinchona a partir do início do século XIX.

As potências européias coloniais consideraram o cultivo da planta em outras partes tropicais. A missão francesa de 1743, da qual de la Condamine era membro, perdeu suas fábricas quando uma onda as tirou de seu navio. Os holandeses enviaram Justus Hasskarl que trouxe plantas que foram então cultivadas em Java a partir de 1854. O explorador inglês Clements Markham foi coletar plantas que foram introduzidas no Sri Lanka e os Nilgiris do sul da Índia em 1860.  As principais espécies introduzidas foram Cinchona succirubra ou latido vermelho, como a seiva dele ficou vermelha em contato com ar, e Cinchona calisaya . Os alcalóides quinino e cinchonina foram extraídos por Pelletier e Caventouem 1820. Mais tarde, mais dois alcalóides chave, quinidina e cinchonidina foram identificados e tornou-se uma rotina em quinologia para examinar o conteúdo desses componentes em ensaios. Os rendimentos de quinino nas árvores cultivadas foram baixos e demorou um pouco para desenvolver métodos sustentáveis ​​para extrair a casca. Nesse meio tempo, Charles Ledger e seu assistente nativo Manuel coletaram outra espécie da Bolívia. Manuel foi pego e espancado por oficiais bolivianos que levaram à sua morte, mas Ledger obteve sementes de alta qualidade que foram oferecidas aos britânicos que não estavam interessados, levando o resto a ser vendido aos holandeses. Os holandeses viram seu valor e multiplicaram o estoque. As espécies mais tarde nomeadas como Cinchona ledgeriana tinha um rendimento de 8 a 13 por cento de quinina em casca cultivada na Indonésia holandesa, que efetivamente superou a produção indiana britânica. Foi só mais tarde que os ingleses viram o valor e procuraram obter as sementes de C. ledgeriana dos holandeses.

Durante a Segunda Guerra Mundial , os japoneses conquistaram Java e os Estados Unidos perderam o acesso às plantações da cinchona que forneciam medicação de quinino de guerra. Expedições botânicas - chamadas de Missões Cinchona  - foram lançadas em 1942-1944 para explorar áreas promissoras da América do Sul em um esforço para localizar espécies de cinchona que contivessem quinino e pudessem ser colhidas para a produção de quinino.  Embora, em última análise, tenham sucesso em seu objetivo principal, essas expedições também identificaram novas espécies de plantas e criaram um novo capítulo nas relações internacionais entre os Estados Unidos e outras nações das Américas .

Francesco Torti usou a resposta das febres ao tratamento com cinchona como um sistema de classificação de febres ou um meio para o diagnóstico. O uso da cinchona no tratamento efetivo da malária trouxe um fim ao tratamento por meio de sangrias e idéias antigas de humorismo de Galeno .

Por sua parte em obter e ajudar o estabelecimento da cinchona na Índia Britânica, Clements Markham foi condecorado. Para o papel em estabelecer cinchona na Indonésia, Hasskarl foi condecorado com a ordem holandesa do Leão.

Ecologia 
As espécies de cinchona são utilizadas como plantas alimentares pelas larvas de algumas espécies de Lepidoptera , incluindo os engrailizados , o comandante e membros do género Endoclita , incluindo E. damor , E. purpurescens e E. sericeus .

A cinchona pubescens cresceu descontroladamente em algumas ilhas, como Galápagos, onde tem o risco de competir com espécies nativas de plantas.

Medicina tradicional 

No herbalismo , a casca da quina foi usada como adulterante na casca do jesuíta ou na casca peruana, que originalmente se referia a Myroxylon peruiferum , outro remédio para febre. A casca da cinchona pode ser colhida de várias maneiras. Uma abordagem foi cortar a árvore, mas esta e a cinta são igualmente destrutivas e insustentáveis, de modo que pequenas tiras foram cortadas e várias técnicas, como "musgo", a aplicação de musgo nas áreas cortadas, foram usadas para permitir que a árvore se curasse. Outras abordagens envolveram o corte e o corte de galhos laterais que foram então retirados da casca. A casca foi seca no que foi chamado de penas e depois em pó para usos medicinais. A casca contém alcalóides , incluindo quininoe quinidina .

cinchona é a única fonte economicamente prática de quinina, uma droga que ainda é recomendada para o tratamento da malária falciparum .

Europa 
O botânico italiano Pietro Castelli escreveu um panfleto digno de nota como sendo a primeira publicação italiana a mencionar a cinchona. Na década de 1630 (ou 1640, dependendo da referência), a casca estava sendo exportada para a Europa. No final da década de 1640, o método de uso da casca foi anotado no Schedula Romana .

O rei inglês Charles II convocou Robert Talbor, que ficou famoso por sua milagrosa cura contra a malária. Porque naquela época a casca estava em controvérsia religiosa, Talbor deu ao rei a decocção do latido amargo em grande segredo. O tratamento deu ao rei alívio total da febre da malária. Em troca, Talbor recebeu a adesão do prestigiado Royal College of Physicians .

Em 1679, Talbor foi chamado pelo rei da França, Luís XIV , cujo filho sofria de malária. Depois de um tratamento bem sucedido, Talbor foi recompensado pelo rei com 3.000 coroas de ouro e uma pensão vitalícia por esta prescrição. Talbor foi solicitado a manter o episódio inteiro em segredo. Após a morte de Talbor, o rei francês publicou a seguinte fórmula: sete gramas de folhas de rosa, duas onças de suco de limão e uma forte decocção da casca da cinchona servida com vinho. O vinho foi usado porque alguns alcalóides da casca da cinchona não são solúveis em água, mas são solúveis no etanol do vinho.  Em 1681, Água de Inglaterra foi introduzido em Portugal da Inglaterra pelo Dr. Fernando Mendes que, similarmente, “recebeu um belo presente de ( Rei Pedro) com a condição de que ele lhe revele o segredo de sua composição e retire-o do público ”.

Em 1738, Sur l'arbre du quinquina , um documento escrito por Charles Marie de La Condamine , membro principal da expedição, juntamente com Pierre Godin e Louis Bouger, que foi enviado ao Equador para determinar o comprimento de um grau de 1/4 do arco meridiano na vizinhança do equador , foi publicado pela Academia Francesa de Ciências . Nele ele identificou três espécies separadas.

Homeopatia 
O nascimento da homeopatia foi baseado no teste da cinchona bark. O fundador da homeopatia, Samuel Hahnemann , ao traduzir a Materia medica , de William Cullen , notou que Cullen havia escrito que o latido peruano era conhecido por curar febres intermitentes.  Hahnemann tomou diariamente uma dose grande, e não homeopática, de casca peruana. Depois de duas semanas, ele disse que sentia sintomas semelhantes aos da malária. Esta ideia de "semelhante cura semelhante" foi o ponto de partida dos seus escritos sobre homeopatia. Os sintomas de Hahnemann foram sugeridos por pesquisadores, tanto homeopatas quanto céticos, como sendo um indicador de sua hipersensibilidade ao quinino.

Cultivo 
A casca era muito valiosa para os europeus em expandir seu acesso e exploração de recursos em colônias distantes e em casa. A coleta de cascas era muitas vezes ambientalmente destrutiva, destruindo enormes extensões de árvores para o seu casco, com condições difíceis para baixos salários que não permitiam que os coletores de latifundiários indígenas pagassem dívidas mesmo após a morte.

A exploração da Bacia Amazônica e a economia do comércio de várias espécies da casca no século XVIII são captadas por Lardner Gibbon:

"... esta casca foi primeiramente reunida em quantidades em 1849, embora conhecida por muitos anos. A melhor qualidade não é bem igual à das Yungas, mas apenas a segunda. Existem outras quatro classes de casca inferior, para alguns que o banco paga quinze dólares por quintal.O melhor, por lei, vale cinquenta e quatro dólares.O frete para Arica é de dezessete dólares o carregamento de mula de três quintais.Seus mil quintos de casca já foram recolhidos de Yuracares. foi fundada no ano de 1851. O Sr. [Thaddäus] Haenke mencionou a existência do cinchona latido em sua visita a Yuracares em 1796 ". (Fonte: Exploração do Vale do Amazonas, por Lieut. Lardner Gibbon , USN. Vol.II, Ch.6, pp. 146-47.)

O cultivo da cinchona levou da década de 1890 a um declínio no preço do quinino, mas a qualidade e a produção de casca crua pelos holandeses na Indonésia levaram-nos a dominar os mercados mundiais. Os produtores de drogas processadas na Europa (especialmente a Alemanha  ), entretanto, negociavam e causavam flutuações nos preços, o que levou a um Acordo Cinchona liderado pelos holandeses em 1913, que garantiu um preço fixo para os produtores. Um Departamento de Kina em Amsterdã regulamentou esse comércio.

Ásia 
Estimou-se que o Império Britânico sofresse perdas diretas de 52 a 62 milhões de libras por ano devido à doença da malária a cada ano. Foi, portanto, de grande importância garantir o suprimento da cura.  Em 1860, uma expedição britânica à América do Sul liderada por Clements Markham contrabandeava sementes e plantas de cinchona, que foram introduzidas em várias áreas da Índia britânica e do Sri Lanka. Na Índia, foi plantada em Ootacamund por William Graham McIvor . No Sri Lanka, foi plantado no Jardim Botânico de Hakgala em janeiro de 1861.  James Taylor , o pioneiro da plantação de chá no Sri Lanka, foi um dos pioneiros do cultivo da cinchona. Em 1883, cerca de 64000 acres (260 km 2 ) foram em cultivo no Sri Lanka, com exportações atingindo um pico de 15 milhões de libras em 1886. O cultivo (inicialmente de Cinchona succirubra e depois de C. calisaya  ) foi estendida através o trabalho de George King e outros no terreno montanhoso do distrito de Darjeeling de Bengala . As fábricas de Cinchona foram estabelecidas em Naduvattam nos Nilgiris e em Mungpoo , Darjeeling, Bengala Ocidental. Quinologistas foram nomeados para supervisionar a extração de alcalóides com John Broughton no Nilgiris e CH Wood em Darjeeling. Outros na posição incluíam David Hooper e John Eliot Howard.

México 
Em 1865, "New Virginia" e "Carlota Colony" foram estabelecidos no México por Matthew Fontaine Maury , um ex-confederado na Guerra Civil Americana . Confederados do pós-guerra foram seduzidos por Maury, agora o "Comissário Imperial da Imigração" para o Imperador Maximiliano do México e Arquiduque de Habsburgo. Tudo o que sobrevive dessas duas colônias são os florescentes bosques de cinchonas estabelecidos por Maury usando sementes compradas na Inglaterra. Estas sementes foram as primeiras a serem introduzidas no México.

Química 
Alcalóides de chinchona 

A casca das árvores neste gênero é a fonte de uma variedade de alcalóides , o mais conhecido deles é o quinino , um agente antipirético (antifúngico) especialmente útil no tratamento da malária.  Por um tempo, a extração de uma mistura de alcalóides da casca cinchona, conhecida na Índia como o febrífugo cinchona, foi usado. A mistura alcalóide ou sua forma sulfatada misturada em álcool e vendida quinetum foi, no entanto, muito amarga e causou náusea, entre outros efeitos colaterais.

Alcalóides de chinchona incluem:

cinchonina e cinchonidina ( estereoisômeros com R 1 = vinil , R 2 = hidrogênio )
quinina e quinidina ( estereoiseros com R 1 = vinilo, R 2 = metoxi )
dihydroquinine e dihydroquinidine (estereoisómeros com R 1 = etilo , R 2 = metoxi)
Eles encontram uso na química orgânica como organocatalisadores na síntese assimétrica .

Outros produtos químicos 
Juntamente com os alcalóides, muitos cinchonas contêm ácido cinchotânico , um tanino em particular, que por oxidação produz rapidamente um flobafeno de cor escura  chamado ácido cinchônico vermelho,  ácido cinchono-fúlvico ou vermelho cinchona.

Em 1934, os esforços para tornar os medicamentos contra a malária baratos e eficazes para uso em todos os países levaram ao desenvolvimento de um padrão chamado "totaquina" proposto pela Comissão de Malária da Liga das Nações. A totaquina requereu um mínimo de 70% de alcalóides cristalizáveis, dos quais pelo menos 15% seriam quinina com não mais de 20% de alcalóides amorfos.

Espécie 
Existem pelo menos 24 espécies reconhecidas pelos botânicos.  Provavelmente, existem várias espécies não identificadas e muitas formas intermediárias que surgiram devido à tendência de hibridização das plantas .