Aspirina




A aspirina , também conhecida como ácido acetilsalicílico ( AAS ), é um medicamento usado para tratar a dor , febre ou inflamação . As condições inflamatórias específicas que a aspirina é usada para tratar incluem a doença de Kawasaki , pericardite e febre reumática .  A aspirina administrada logo após um ataque cardíaco diminui o risco de morte.  A aspirina também é usada a longo prazo para ajudar a evitar mais ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e coágulos sanguíneos.em pessoas de alto risco.  Isso também pode diminuir o risco de certos tipos de câncer , particularmente o câncer colorretal . Para dor ou febre, os efeitos geralmente começam em 30 minutos. A aspirina é um medicamento antiinflamatório não-esteroidal (AINE) e funciona de forma semelhante a outros AINEs, mas também suprime o funcionamento normal das plaquetas .

Um efeito adverso comum é uma dor de estômago .  Mais efeitos colaterais significativos incluem úlceras estomacais , sangramento do estômago , e o agravamento da asma .  O risco de sangramento é maior entre aqueles que são mais velhos, consomem álcool , tomam outros AINEs ou outros anticoagulantes . A aspirina não é recomendada na última parte da gravidez .  Geralmente não é recomendado em crianças com infecções devido ao risco de síndrome de Reye .Altas doses podem resultar em zumbido nos ouvidos .

Um precursor da aspirina encontrado nas folhas do salgueiro tem sido usado por seus efeitos sobre a saúde há pelo menos 2.400 anos.Em 1853, o químico Charles Frédéric Gerhardt tratou o medicamento salicilato de sódio com cloreto de acetila para produzir ácido acetilsalicílico pela primeira vez.  Nos cinquenta anos seguintes, outros químicos estabeleceram a estrutura química e elaboraram métodos de produção mais eficientes. Em 1897, cientistas da BayerA empresa começou a estudar o ácido acetilsalicílico como um medicamento de substituição menos irritante para os medicamentos comuns de salicilato. Em 1899, a Bayer tinha chamado "Aspirina" e vendeu em todo o mundo.  A popularidade da aspirina cresceu durante a primeira metade do século XX, levando à concorrência entre muitas marcas e formulações.  A palavra aspirina era a marca da Bayer; no entanto, seus direitos sobre a marca foram perdidos ou vendidos em muitos países.

A aspirina é uma das medicações mais usadas no mundo, com uma estimativa de 40.000 toneladas (44.000 toneladas) (50 a 120 bilhões de pílulas ) consumidas a cada ano.  Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde (OMS) , que lista os medicamentos mais seguros e eficazes necessários em um sistema de saúde .  a partir de 2014 , o custo por atacado no mundo em desenvolvimento é de US $ 0,002 a US $ 0,025 USD por dose.  A partir de 2015 , o custo de um mês típico de medicação nos Estados Unidos é inferior a US $ 25,00.  Está disponível como ummedicação genérica . Em 2016, foi o 38º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 19 milhões de receitas

Uso médico 
A aspirina é usada no tratamento de uma série de condições, incluindo febre, dor, febre reumática e condições inflamatórias, como artrite reumatóide , pericardite e doença de Kawasaki .  Baixas doses de aspirina também reduziram o risco de morte por ataque cardíaco , ou o risco de derrame em pessoas de alto risco ou com doença cardiovascular, mas não em pessoas idosas saudáveis.  Há algumas evidências de que a aspirina é eficaz na prevenção do câncer colorretal, embora os mecanismos desse efeito não sejam claros.  Nos Estados Unidos, a aspirina em baixas doses é considerada razoável naqueles entre 50 e 70 anos de idade que apresentam risco de doença cardiovascular acima de 10%, não apresentam risco aumentado de sangramento e são saudáveis.

Dor 

A aspirina é um analgésico eficaz para a dor aguda, embora seja geralmente considerada inferior ao ibuprofeno, porque é mais provável que a aspirina cause sangramento gastrointestinal .  A aspirina geralmente é ineficaz para as dores causadas por cãibras musculares , inchaço , distensão gástrica ou irritação aguda da pele.  Como ocorre com outros AINEs, as combinações de aspirina e cafeína proporcionam alívio da dor levemente maior do que a aspirina sozinha.  As formulações efervescentes de aspirina aliviam a dor mais rapidamente do que a aspirina em comprimidos,o que os torna úteis para o tratamento de enxaquecas . A aspirina tópica pode ser eficaz no tratamento de alguns tipos de dor neuropática .

Dor de cabeça 
A aspirina, por si só ou em uma formulação combinada, trata efetivamente certos tipos de dor de cabeça , mas sua eficácia pode ser questionável para outros. Dores de cabeça secundárias, ou seja, aquelas causadas por outro distúrbio ou trauma, devem ser prontamente tratadas por um médico.

Entre as cefaléias primárias, a Classificação Internacional de Cefaleias distingue entre cefaleia tensional (a mais comum), enxaqueca e cefaleia em salvas . A aspirina ou outros analgésicos de venda livre são amplamente reconhecidos como eficazes no tratamento da cefaleia tensional.

A aspirina, especialmente como componente de uma combinação de aspirina / paracetamol / cafeína , é considerada uma terapia de primeira linha no tratamento da enxaqueca e comparável a doses menores de sumatriptano . É mais eficaz em parar enxaquecas quando eles estão começando.

Febre 

Tal como a sua capacidade de controlar a dor, a capacidade da aspirina para controlar a febre deve-se à sua ação no sistema da prostaglandina através da sua inibição irreversível da COX .  Embora o uso de aspirina como antipirético em adultos esteja bem estabelecido, muitas sociedades médicas e agências reguladoras, incluindo a Academia Americana de Médicos de Família , a Academia Americana de Pediatria e a Food and Drug Administration , desaconselham fortemente o uso de aspirina para tratamento. de febre em crianças por causa do risco da síndrome de Reye, uma doença rara, mas freqüentemente fatal, associada ao uso de aspirina ou outros salicilatos em crianças durante episódios de infecção viral ou bacteriana.  Devido ao risco de síndrome de Reye em crianças, em 1986, a FDA exigiu rotulagem de todos os medicamentos que continham aspirina, alertando contra seu uso em crianças e adolescentes.

Inflamação 

A aspirina é usado como um agente anti-inflamatório para tanto aguda e a longo prazo a inflamação ,  , bem como para o tratamento de doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide .

Ataques cardíacos e derrames
A aspirina é uma parte importante do tratamento daqueles que tiveram um ataque cardíaco . Geralmente não é recomendado em pessoas sem outros problemas de saúde, incluindo aqueles com idade acima de 70 anos.

Alto risco 
Para pessoas que já tiveram um ataque cardíaco ou derrame, tomar aspirina diariamente por dois anos evitou que 1 em 50 tivesse um problema cardiovascular (ataque cardíaco, derrame ou morte), mas também causou problemas de sangramento não fatais em 1 de 400 pessoas.A aspirina em baixas doses parece ser útil para pessoas com menos de 70 kg, enquanto a dose mais alta de aspirina é necessária para beneficiar as pessoas com mais de 70 kg.

A USPSTF a partir de 2016 recomenda iniciar o uso de baixa dose de aspirina para a prevenção primária de doença cardiovascular e câncer de cólon em adultos com idade entre 50 a 59 anos que têm 10% ou mais de 10 anos de risco CVD, não estão em risco aumentado de sangramento, têm uma expectativa de vida de pelo menos 10 anos e estão dispostos a tomar uma dose baixa de aspirina diariamente por pelo menos 10 anos.

Menor risco 
Naqueles sem história prévia de doença cardíaca, a aspirina diminui o risco de um infarto do miocárdio não fatal, mas aumenta o risco de sangramento e não altera o risco geral de morte. Especificamente em 5 anos, reduziu o risco de um evento cardiovascular em 1 em 265 e aumentou o risco de sangramento em 1 em 210.

A aspirina parece oferecer pouco benefício para aqueles com menor risco de ataque cardíaco ou derrame - por exemplo, aqueles sem histórico desses eventos ou com doença pré-existente. Alguns estudos recomendam a aspirina caso a caso, enquanto outros sugeriram que os riscos de outros eventos, como sangramento gastrointestinal, foram suficientes para compensar qualquer benefício potencial, e recomendados contra o uso de aspirina para prevenção primária. inteiramente.  A aspirina também tem sido sugerida como um componente de uma polipílula para prevenção de doença cardiovascular.

Complicar o uso de aspirina para prevenção é o fenômeno da resistência à aspirina.  Para as pessoas que são resistentes, a eficácia da aspirina é reduzida.  Alguns autores sugeriram o teste de esquemas para identificar pessoas resistentes à aspirina.

Depois da cirurgia 

Após intervenções coronárias percutâneas (ICPs), como a colocação de um stent coronariano , uma diretriz da Agência de Pesquisa e Qualidade da Saúde dos EUA recomenda que a aspirina seja tomada indefinidamente.  Freqüentemente, a aspirina é combinada com um inibidor do receptor de ADP , como clopidogrel , prasugrel ou ticagrelor, para prevenir coágulos sanguíneos . Isso é chamado de terapia antiplaquetária dupla(DAPT). As diretrizes dos Estados Unidos e da União Européia discordam um pouco sobre quanto tempo e para que indicações essa terapia combinada deve ser continuada após a cirurgia. As diretrizes norte-americanas recomendam o DAPT por pelo menos 12 meses, enquanto as diretrizes da UE recomendam o DAPT por 6 a 12 meses após a colocação do stent farmacológico.  No entanto, eles concordam que a aspirina continua indefinidamente após a conclusão da DAPT.

Prevenção do câncer 

Acredita-se que a aspirina reduza o risco geral de contrair câncer e morrer de câncer.Esse efeito é particularmente benéfico para o câncer colorretal (CCR) , mas deve ser usado por pelo menos 10 a 20 anos para verificar esse benefício.  Pode também reduzir ligeiramente o risco de câncer endometrial ,  câncer de mama e câncer de próstata .

Alguns concluem que os benefícios são maiores que os riscos devidos ao sangramento naqueles com risco médio.  Outros não são claros se os benefícios forem maiores que o risco. Dada essa incerteza, as diretrizes da Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos de 2007 sobre esse tópico recomendaram contra o uso de aspirina para prevenção de CRC em pessoas com risco médio. Nove anos depois, no entanto, a USPSTF emitiu uma recomendação de grau B para o uso de baixas doses de aspirina (75 a 100 mg / dia) "para a prevenção primária de DCV [doença cardiovascular] e CCR em adultos de 50 a 59 anos de idade têm 10% ou mais de risco de DCV a 10 anos, não apresentam risco aumentado de sangramento, têm uma expectativa de vida de pelo menos 10 anos e estão dispostos a tomar aspirina em baixas doses diariamente por pelo menos 10 anos ”.

Outros usos 

A aspirina é um tratamento de primeira linha para os sintomas de febre e dor articular da febre reumática aguda . A terapia geralmente dura de uma a duas semanas e raramente é indicada por períodos mais longos. Depois que a febre e a dor diminuem, a aspirina não é mais necessária, pois não diminui a incidência de complicações cardíacas e a cardiopatia reumática residual.  O naproxeno tem se mostrado tão eficaz quanto a aspirina e menos tóxico, mas, devido à limitada experiência clínica, o naproxeno é recomendado apenas como tratamento de segunda linha.

Juntamente com a febre reumática, a doença de Kawasaki continua a ser uma das poucas indicações para o uso de aspirina em crianças , apesar da falta de evidências de alta qualidade para a sua eficácia.

A suplementação de aspirina em baixas doses tem benefícios moderados quando usada na prevenção da pré-eclâmpsia .  Esse benefício é maior quando iniciado no início da gravidez.  Não há evidências de que a aspirina previne a demência .

Resistência 
Para algumas pessoas, a aspirina não tem um efeito tão forte sobre as plaquetas como para outras, um efeito conhecido como resistência à aspirina ou insensibilidade. Um estudo sugeriu que as mulheres têm maior probabilidade de serem resistentes do que os homens,  e um estudo agregado diferente de 2.930 pessoas encontrou 28% de resistência.  Um estudo em 100 pessoas italianas, no entanto, descobriu que dos aparentes 31% resistentes à aspirina, apenas 5% eram realmente resistentes, e os outros não estavam em conformidade . Outro estudo com 400 voluntários saudáveis ​​não encontrou indivíduos realmente resistentes, mas alguns tiveram "pseudo-resistência, refletindo a absorção retardada e reduzida da droga".

Dosagem 

Comprimidos adultos de aspirina são produzidos em tamanhos padronizados, que variam ligeiramente de país para país, por exemplo, 300 mg na Grã-Bretanha e 325 mg (ou 5 grãos ) nos Estados Unidos. Doses menores são baseadas nesses padrões, por exemplo , comprimidos de 75 mg e 81 mg. Os 81 mg (1 1 / 4 -grain) comprimidos são vulgarmente designados por "aspirina infantil" ou "bebé-força", porque eles foram originalmente mas sem a intenção mais tempo a ser administrada a lactentes e crianças.  Nenhum significado médico ocorre devido à pequena diferença na dosagem entre os comprimidos de 75 mg e 81 mg. A dose necessária para o benefício parece depender do peso de uma pessoa. Para aqueles com menos de 70 kg, a dose baixa é eficaz na prevenção de doença cardiovascular, enquanto naqueles que pesam mais de 70 kg, são necessárias doses maiores.

Em geral, para adultos, as doses são tomadas quatro vezes ao dia para febre ou artrite, com doses próximas à dose diária máxima usada historicamente para o tratamento da febre reumática .  Para a prevenção do infarto do miocárdio (IM) em alguém com doença arterial coronariana documentada ou suspeita , doses muito mais baixas são tomadas uma vez ao dia.

Recomendações da USPSTF de março de 2009 sobre o uso de aspirina para a prevenção primária de doença cardíaca coronariana encorajam homens de 45 a 79 anos e mulheres entre 55 e 79 anos a usar aspirina quando o benefício potencial de redução de infarto do miocárdio ou de acidente vascular cerebral for maior o dano potencial de um aumento na hemorragia gastrointestinal .  O estudo WHI disse que usuárias de aspirina em dose baixa (75 ou 81 mg) tiveram um risco 25% menor de morte por doença cardiovascular e um risco 14% menor de morte por qualquer causa.  O uso de baixas doses de aspirina também foi associado a uma tendência de menor risco de eventos cardiovasculares, e doses mais baixas de aspirina (75 ou 81 mg / dia) podem otimizar a eficácia e segurança das pessoas que necessitam de aspirina para prevenção em longo prazo.

Em crianças com doença de Kawasaki, a aspirina é tomada em dosagens com base no peso corporal, inicialmente quatro vezes ao dia por até duas semanas e depois em uma dose mais baixa uma vez ao dia por mais seis a oito semanas.

Efeitos adversos 
Contra-indicações 

A aspirina não deve ser tomada por pessoas alérgicas ao ibuprofeno ou naproxeno ,  ou que tenham intolerância ao salicilato  ou uma intolerância medicamentosa mais generalizada aos AINEs, e deve-se ter cautela com asma ou broncoespasmo precipitado por AINE . Devido ao seu efeito sobre o revestimento do estômago, os fabricantes recomendam que as pessoas com úlceras pépticas , diabetes leve ou gastrite procurem orientação médica antes de usar a aspirina.  Mesmo que nenhuma dessas condições esteja presente, o risco desangramento do estômago ainda é aumentado quando a aspirina é tomada com álcool ou varfarina .  Pessoas com hemofilia ou outras tendências ao sangramento não devem tomar aspirina ou outros salicilatos. A aspirina é conhecida por causar anemia hemolítica em pessoas que têm a deficiência genética de glicose-6-fosfato desidrogenase , particularmente em grandes doses e dependendo da gravidade da doença.  O uso de aspirina durante a dengue não é recomendado devido ao aumento da tendência ao sangramento.Pessoas com doença renal, hiperuricemia ou gota não deve tomar aspirina porque inibe a capacidade dos rins de excretar o ácido úrico , podendo agravar essas condições. A aspirina não deve ser administrada a crianças ou adolescentes para controlar os sintomas do resfriado ou da gripe, pois isso está ligado à síndrome de Reye .

Gastrintestinal

O uso de aspirina mostrou aumentar o risco de sangramento gastrointestinal.  Embora algumas formulações de aspirina com revestimento entérico sejam anunciadas como "suaves ao estômago", em um estudo, o revestimento entérico não pareceu reduzir esse risco.  A combinação da aspirina com outros AINEs também demonstrou aumentar ainda mais esse risco. O uso de aspirina em combinação com clopidogrel ou varfarina também aumenta o risco de sangramento gastrointestinal superior.

O bloqueio da COX-1 pela aspirina aparentemente resulta na supra-regulação da COX-2 como parte de uma defesa gástrica  e que tomar inibidores da COX-2 concomitantemente à aspirina aumenta a erosão da mucosa gástrica.  Portanto, deve-se ter cautela ao combinar aspirina com quaisquer suplementos "naturais" com propriedades inibidoras da COX-2, como extratos de alho, curcumina, mirtilo, casca de pinheiro, ginkgo, óleo de peixe, resveratrol, genisteína, quercetina, resorcinol. , e outros.

Além do revestimento entérico, o "tamponamento" é o outro método principal usado pelas empresas para tentar mitigar o problema do sangramento gastrointestinal. Os agentes tamponantes devem funcionar impedindo que a aspirina se concentre nas paredes do estômago, embora os benefícios da aspirina tamponada sejam contestados. Quase qualquer agente tamponante usado em antiácidos pode ser usado; Bufferin, por exemplo, usa óxido de magnésio . Outras preparações usam carbonato de cálcio .

Tomando-o com vitamina C tem sido investigado como um método de proteger o revestimento do estômago. Tomar doses iguais de vitamina C e aspirina pode diminuir a quantidade de danos no estômago que ocorre em comparação com a tomada de aspirina sozinha.

Efeitos centrais 
Grandes doses de salicilato , um metabólito da aspirina, causam zumbido temporário (zumbido nos ouvidos) com base em experimentos em ratos, através da ação sobre o ácido araquidônico e a cascata dos receptores NMDA .

Síndrome de Reye 

A síndrome de Reye, uma doença rara, mas grave, caracterizada por encefalopatia aguda e esteatose hepática , pode ocorrer quando crianças ou adolescentes recebem aspirina por febre ou outra doença ou infecção. De 1981 a 1997, 1207 casos de síndrome de Reye em pessoas com menos de 18 anos foram notificados nos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA . Destes, 93% relataram estarem doentes nas três semanas anteriores ao início da síndrome de Reye, mais comumente com infecção respiratória , catapora ou diarréia . Os salicilatos foram detectados em 81,9% das crianças para as quais os resultados dos testes foram relatados. Depois que a associação entre a síndrome de Reye e a aspirina foi relatada, e medidas de segurança para preveni-la (incluindo a advertência de um cirurgião geral e mudanças na rotulagem de drogas contendo aspirina) foram implementadas, a aspirina diminuiu consideravelmente nos Estados Unidos. assim como o número de casos relatados da síndrome de Reye; um declínio similar foi encontrado no Reino Unido após advertências contra uso de aspirina pediátrica terem sido emitidas.  A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA agora recomenda que a aspirina (ou produtos que contêm aspirina) não seja administrada a qualquer pessoa com menos de 12 anos que tenha febre,  e ao Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido.Recomenda que as crianças com menos de 16 anos de idade não tomem aspirina, a menos que seja aconselhado por um médico.

Pele 
Para um pequeno número de pessoas, tomar aspirina pode resultar em sintomas que lembram uma reação alérgica, incluindo urticária , inchaço e dor de cabeça. A reação é causada pela intolerância ao salicilato e não é uma verdadeira alergia , mas sim uma incapacidade de metabolizar mesmo pequenas quantidades de aspirina, resultando em uma overdose .

A aspirina e outros AINEs, como o ibuprofeno, podem retardar a cicatrização de feridas cutâneas. A aspirina pode, no entanto, ajudar a curar úlceras venosas da perna que não cicatrizaram após o tratamento usual.

Outros efeitos adversos 
A aspirina pode induzir inchaço dos tecidos da pele em algumas pessoas. Em um estudo, o angioedema apareceu de uma a seis horas após a ingestão de aspirina em algumas pessoas. No entanto, quando a aspirina foi tomada isoladamente, não causou angioedema nessas pessoas; a aspirina foi administrada em combinação com outro fármaco induzido por AINE quando surgiu angioedema.

A aspirina provoca um aumento do risco de microbleeds cerebrais que têm a aparência em exames de ressonância magnética de 5 a 10 mm ou menores, manchas hipointensas (buracos escuros). Tais microbleds cerebrais são importantes, uma vez que eles geralmente ocorrem antes do acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorragia intracerebral , doença de Binswanger e doença de Alzheimer

Um estudo de um grupo com uma dose média de aspirina de 270 mg por dia estimou um aumento médio do risco absoluto de hemorragia intracerebral (HIC) de 12 eventos por 10.000 pessoas. Em comparação, a redução do risco absoluto estimado no infarto do miocárdio foi de 137 eventos por 10.000 pessoas e uma redução de 39 eventos por 10.000 pessoas no acidente vascular cerebral isquêmico.  Nos casos em que o ICH já ocorreu, o uso de aspirina resulta em maior mortalidade, com uma dose de cerca de 250 mg por dia, resultando em um risco relativo de morte dentro de três meses após a ICH em torno de 2,5 ( intervalo de confiança de 95% 1,3 a 4,6 ).

A aspirina e outros AINEs podem causar níveis sangüíneos anormalmente altos de potássio induzindo um estado hipoaldosterônico hyporeninemic via inibição da síntese de prostaglandina; no entanto, esses agentes geralmente não causam hipercalemia no contexto de função renal normal e estado euvolêmico.

A aspirina pode causar sangramento prolongado após as operações por até 10 dias. Em um estudo, 30 das 6499 pessoas que fizeram cirurgias eletivas necessitaram de reoperações para controlar o sangramento. Vinte tiveram sangramento difuso e 10 tiveram sangramento de um local. Sangramento difuso, mas não discreto, foi associado com o uso pré-operatório de aspirina sozinho ou em combinação com outros AINEs em 19 dos 20 pessoas com sangramento difuso.

Em 9 de julho de 2015, o FDA endureceu os avisos de aumento do ataque cardíaco e do risco de AVC associado a medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs). A aspirina é um AINE, mas não é afetada pelos novos avisos.

Overdose 

A overdose de aspirina pode ser aguda ou crônica. No envenenamento agudo, uma única dose grande é tomada; no envenenamento crônico, doses mais altas do que as normais são tomadas por um período de tempo. Overdose aguda tem uma taxa de mortalidade de 2%. A overdose crônica é mais comumente letal, com uma taxa de mortalidade de 25%;  overdose crônica pode ser especialmente grave em crianças.  A toxicidade é administrada com vários tratamentos potenciais, incluindo carvão ativado , dextrose intravenosa e solução salina normal, bicarbonato de sódio e diálise . O diagnóstico de envenenamento geralmente envolve a medição do salicilato plasmático, o metabólito ativo da aspirina, por métodos espectrofotométricos automatizados. Os níveis plasmáticos de salicilato variam geralmente de 30 a 100 mg / l após doses terapêuticas usuais, de 50 a 300 mg / l em pessoas que tomam altas doses e de 700 a 1400 mg / l após a superdosagem aguda. O salicilato também é produzido como resultado da exposição ao subsalicilato de bismuto , salicilato de metila e salicilato de sódio .

Interações 

A aspirina é conhecida por interagir com outras drogas. Por exemplo, sabe-se que a acetazolamida e o cloreto de amónio aumentam o efeito intoxicante dos salicilatos, e o álcool também aumenta a hemorragia gastrointestinal associada a estes tipos de drogas.  Sabe-se que a aspirina desloca vários fármacos dos locais de ligação de proteínas no sangue, incluindo os antidiabéticos tolbutamida e clorpropamida , varfarina , metotrexato , fenitoína , probenecida e ácido valpróico (além de interferir na oxidação beta, uma parte importante do metabolismo do valproato) e outros AINEs. Os corticosteróides também podem reduzir a concentração de aspirina. O ibuprofeno pode negar o efeito antiagregante plaquetário da aspirina usada na cardioproteção e na prevenção de acidentes vasculares cerebrais.  A atividade farmacológica da espironolactona pode ser reduzida pela ingestão de aspirina, e sabe-se que compete com a penicilina G pela secreção tubular renal.  A aspirina também pode inibir a absorção de vitamina C.

Propriedades químicas 
A aspirina se decompõe rapidamente em soluções de acetato de amônio ou acetatos , carbonatos , citratos ou hidróxidos dos metais alcalinos . É estável no ar seco, mas gradualmente hidrolisa em contato com a umidade para os ácidos acético e salicílico . Em solução com álcalis, a hidrólise prossegue rapidamente e as soluções límpidas formadas podem consistir inteiramente em acetato e salicilato.

Assim como os moinhos de farinha , as fábricas que fabricam comprimidos de aspirina devem prestar atenção em quanto do pó entra no ar dentro do prédio, porque a mistura de pó e ar pode ser explosiva . O Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional (NIOSH) estabeleceu um limite de exposição recomendado nos Estados Unidos de 5 mg / m 3 (média ponderada no tempo). Em 1989, a Administração de Segurança e Saúde Ocupacional (OSHA) estabeleceu um limite de exposição permitido legal para a aspirina de 5 mg / m 3 , mas este foi desocupado pela decisão AFL-CIO vs. OSHA em 1993.

Síntese 

A síntese de aspirina é classificada como uma reação de esterificação . O ácido salicílico é tratado com anidrido acético , um derivado de ácido, causando uma reação química que transforma o grupo hidroxila do ácido salicílico em um grupo éster (R-OH → R-OCOCH 3 ). Este processo produz aspirina e ácido acético , que é considerado um subproduto dessa reação. Pequenas quantidades de ácido sulfúrico (e ocasionalmente ácido fosfórico ) são quase sempre usadas como catalisador . Este método é comumente empregado em laboratórios de ensino de graduação.

Formulações contendo altas concentrações de aspirina geralmente cheiram a vinagre  porque a aspirina pode se decompor por hidrólise em condições úmidas, produzindo ácido salicílico e ácido acético.

Propriedades físicas 
A aspirina, um derivado acetil do ácido salicílico, é uma substância branca, cristalina, fracamente ácida, com um ponto de fusão de 136 ° C (277 ° F), e um ponto de ebulição de 140 ° C (284 ° F). Sua constante de dissociação ácida ( p K a ) é de 3,5 a 25 ° C (77 ° F).

Polimorfismo 
O polimorfismo , ou a capacidade de uma substância para formar mais de uma estrutura cristalina , é importante no desenvolvimento de ingredientes farmacêuticos. Muitas drogas estão recebendo aprovação regulatória para apenas uma única forma de cristal ou polimorfo. Por muito tempo, apenas uma estrutura de cristal para a aspirina era conhecida. Essa aspirina pode ter uma segunda forma cristalina suspeita desde a década de 1960. O segundo polimorfo indescritível foi descoberto pela primeira vez por Vishweshwar e colaboradores em 2005,  e detalhes estruturais finos foram fornecidos por Bond et al.  Um novo tipo de cristal foi encontrado após tentativa de cocristalização de aspirina e levetiracetam a partir de acetonitrila quente . O formulário II só é estável a 100 K e reverte para formar a temperatura ambiente. Na (inequívoca) forma I, duas moléculas salicílico formar centrossimétricos dímeros através dos grupos acetilo com o (ácido) metil protão para carbonilo ligações de hidrogénio , e sob a forma recém reivindicado II, cada molécula salicílico forma as mesmas ligações de hidrogénio com duas moléculas vizinhas em vez de um. Com relação às ligações de hidrogênio formadas pelos grupos ácido carboxílico , ambos os polimorfos formam estruturas de dímero idênticas.

Mecanismo de ação 

Descoberta do mecanismo 

Em 1971, o farmacologista britânico John Robert Vane , então empregado pelo Royal College of Surgeons em Londres, mostrou que a aspirina suprimia a produção de prostaglandinas e tromboxanos .  Para esta descoberta, ele foi premiado com o Prêmio Nobel de 1982 em Fisiologia ou Medicina , em conjunto com Sune Bergström e Bengt Ingemar Samuelsson .

Prostaglandinas e tromboxanos 
A capacidade da aspirina de suprimir a produção de prostaglandinas e tromboxanos deve-se à sua inativação irreversível da enzima ciclooxigenase (COX; oficialmente conhecida como endoperóxido-sintase da prostaglandina, PTGS) necessária para a síntese de prostaglandinas e tromboxanos. A aspirina atua como um agente acetilante onde um grupo acetila é covalentemente ligado a um resíduo de serina no sítio ativo da enzima PTGS ( inibição de suicídio ). Isso faz com que a aspirina seja diferente de outros AINEs (como o diclofenaco e o ibuprofeno ), que são inibidores reversíveis.

O uso de baixas doses de aspirina bloqueia irreversivelmente a formação de tromboxane A 2 nas plaquetas, produzindo um efeito inibitório na agregação plaquetária durante a vida das plaquetas afetadas (8–9 dias). Esta propriedade antitrombótica torna a aspirina útil para reduzir a incidência de ataques cardíacos em pessoas que tiveram um ataque cardíaco, angina instável, acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório.  40 mg de aspirina por dia são capazes de inibir uma grande proporção da liberação máxima de tromboxane A 2 provocada agudamente, com a síntese da prostaglandina I2 sendo pouco afetada; no entanto, doses mais altas de aspirina são necessárias para se obter maior inibição.

As prostaglandinas, hormônios locais produzidos no corpo, têm diversos efeitos, incluindo a transmissão de informações sobre a dor ao cérebro, a modulação do termostato hipotalâmico e a inflamação. Os tromboxanos são responsáveis ​​pela agregação de plaquetas que formam coágulos sanguíneos . Os ataques cardíacos são causados ​​principalmente por coágulos sanguíneos, e doses baixas de aspirina são vistas como uma intervenção médica eficaz para o infarto agudo do miocárdio.

Inibição da COX-1 e COX-2 
Pelo menos dois tipos diferentes de ciclooxigenases, COX-1 e COX-2, são afetados pela aspirina. A aspirina inibe irreversivelmente a COX-1 e modifica a atividade enzimática da COX-2. A COX-2 normalmente produz prostanóides, a maioria dos quais é pró-inflamatória. O PTGS2 modificado por aspirina produz lipoxinas, a maioria das quais são anti-inflamatórias Novas drogas AINEs, inibidores de COX-2 (coxibes), foram desenvolvidas para inibir apenas o PTGS2, com a intenção de reduzir a incidência de efeitos colaterais gastrointestinais.

No entanto, vários dos novos inibidores de COX-2, como o rofecoxibe (Vioxx), foram retirados na última década, após a evidência de que inibidores de PTGS2 aumentam o risco de ataque cardíaco e derrame. Células endoteliais que revestem a microvasculatura no corpo são propostas para expressar PTGS2 e, ao inibir seletivamente PTGS2, a produção de prostaglandina (especificamente, PGI2; prostaciclina) é regulada negativamente em relação aos níveis de tromboxane, pois o PTGS1 nas plaquetas não é afetado . Assim, o efeito anticoagulante protetor do PGI2é removido, aumentando o risco de trombos e ataques cardíacos associados e outros problemas circulatórios. Como as plaquetas não têm DNA, elas são incapazes de sintetizar novas PTGS, uma vez que a aspirina inibe irreversivelmente a enzima, uma diferença importante com os inibidores reversíveis.

Além disso, a aspirina, apesar de inibir a capacidade da COX-2 de formar produtos pró-inflamatórios como as prostaglandinas , converte a atividade dessa enzima de uma ciclooxigenase formadora de prostaglandinas em uma enzima do tipo lipoxigenase : a COX-2 tratada com aspirina metaboliza uma variedade de ácidos graxos poliinsaturados para produtos hidroperóxicos que são posteriormente metabolizados para mediadores pré-solventes especializados , como as lipoxinas desencadeadas pela aspirina, as resolvinas desencadeadas pela aspirina e as marioninas ativadas pela aspirina .. Esses mediadores possuem atividade antiinflamatória potente. Propõe-se que esta transição desencadeada pela aspirina de COX-2 da ciclooxigenase para a actividade da lipoxigenase e a consequente formação de mediadores especializados em matéria de proresolução contribuem para os efeitos anti-inflamatórios da aspirina.

Mecanismos Adicionais 

A aspirina demonstrou ter pelo menos três modos de ação adicionais. Ele separa a fosforilação oxidativa nas mitocôndrias cartilaginosas (e hepáticas), difundindo-se do espaço interno da membrana como um portador de prótons de volta para a matriz mitocondrial, onde ela ioniza novamente para liberar prótons. A aspirina amortece e transporta os prótons. Quando altas doses são administradas, pode causar febre, devido ao calor liberado pela cadeia de transporte de elétrons, em oposição à ação antipirética da aspirina vista com doses menores. Além disso, a aspirina induz a formação de radicais NO no organismo, que se demonstrou nos camundongos terem um mecanismo independente de redução da inflamação. Esta reduzida adesão de leucócitos é um passo importante na resposta imune à infecção; no entanto, as evidências são insuficientes para mostrar que a aspirina ajuda a combater a infecção.  Dados mais recentes também sugerem que o ácido salicílico e seus derivados modulam a sinalização através do NF-κB . NF-κB, um fator de transcriçãocomplexo, desempenha um papel central em muitos processos biológicos, incluindo inflamação.

A aspirina é facilmente decomposta no organismo em ácido salicílico, que por si só possui efeitos anti-inflamatórios, antipiréticos e analgésicos. Em 2012, descobriu-se que o ácido salicílico ativou a proteína quinase ativada por AMP , o que tem sido sugerido como uma possível explicação para alguns dos efeitos do ácido salicílico e da aspirina. A porção acetil da molécula de aspirina tem seus próprios alvos. A acetilação de proteínas celulares é um fenômeno bem estabelecido na regulação da função protéica no nível pós-traducional. A aspirina é capaz de acetilar vários outros alvos além das isoenzimas COX. Essas reações de acetilação podem explicar muitos efeitos até então inexplicáveis ​​da aspirina.

Farmacocinética 

O ácido acetilsalicílico é um ácido fraco , e muito pouco dele é ionizado no estômago após a administração oral. O ácido acetilsalicílico é rapidamente absorvido através da membrana celular nas condições ácidas do estômago. O aumento do pH e a maior área de superfície do intestino delgado fazem com que a aspirina seja absorvida mais lentamente, já que mais dela é ionizada. Devido à formação de concreções, a aspirina é absorvida muito mais lentamente durante a sobredosagem e as concentrações plasmáticas podem continuar a aumentar até 24 horas após a ingestão.
Cerca de 50 a 80% do salicilato no sangue está ligado à proteína da albumina , enquanto o restante permanece no estado ativo e ionizado; a ligação às proteínas é dependente da concentração. A saturação dos locais de ligação leva a mais salicilato livre e maior toxicidade. O volume de distribuição é de 0,1 a 0,2 L / kg. A acidose aumenta o volume de distribuição devido ao aumento da penetração nos tecidos dos salicilatos.

Cerca de 80% das doses terapêuticas de ácido salicílico são metabolizadas no fígado . A conjugação com glicina forma ácido salicilúrico e com ácido glucurônico para formar dois ésteres glicurônicos diferentes. O conjugado com o grupo acetilo intacto é referido como o acil-glucuronido ; o conjugado desacetilado é o glucuronido fenólico . Essas vias metabólicas têm apenas uma capacidade limitada. Pequenas quantidades de ácido salicílico também são hidroxiladas em ácido gentísico . Com grandes doses de salicilato, a cinética muda de ordem de primeira ordem para ordem zero, como vias metabólicastornam-se saturados e a excreção renal torna-se cada vez mais importante.

Os salicilatos são excretados principalmente pelos rins como ácido salicilúrico (75%), ácido salicílico livre (10%), fenol salicílico (10%) e acilglucuronídeos (5%), ácido gentísico (<1%) e 2,3. ácido di-hidroxibenzóico .Quando pequenas doses (menos de 250 mg em um adulto) são ingeridas, todas as vias prosseguem por cinética de primeira ordem, com uma meia-vida de eliminação de cerca de 2,0 h a 4,5 h.  Quando doses mais altas de salicilato são ingeridas (mais de 4g), a meia-vida se torna muito mais longa ( 15h a 30h ), porque as vias de biotransformação envolvem a formação de ácido salicilúrico e glicuronídeo fenólico salicílico saturado. A excreção renal de ácido salicílico torna-se cada vez mais importante à medida que as vias metabólicas se tornam saturadas, porque é extremamente sensível a mudanças no pH urinário . Um aumento de 10 a 20 vezes na depuração renal ocorre quando o pH da urina aumenta de 5 para 8. O uso da alcalinização urinária explora esse aspecto específico da eliminação do salicilato.  Verificou-se que o uso de aspirina a curto prazo em doses terapêuticas pode precipitar insuficiência renal aguda reversível quando o paciente estava doente com glomerulonefrite ou cirrose .  A aspirina em alguns pacientes com insuficiência renal crônica e algumas crianças com insuficiência cardíaca congestiva foi contraindicada.

História 

Medicamentos feitos a partir de salgueiro e outras plantas ricas em salicilato aparecem em tabletes de argila da antiga Suméria , bem como no Papiro Ebers do antigo Egito. Hipócrates referiu-se ao uso do chá salicílico para reduzir as febres por volta de 400 aC e fazia parte da farmacopéia da medicina ocidental na antiguidade clássica e na Idade Média .  O extrato de casca de salgueiro foi reconhecido por seus efeitos específicos sobre febre, dor e inflamação em meados do século XVIII.  No século XIX, os farmacêuticos estavam experimentando e prescrevendo uma variedade de produtos químicos relacionados ao ácido salicílico , o componente ativo do extrato de salgueiro.

Em 1853, o químico Charles Frédéric Gerhardt tratou o salicilato de sódio com cloreto de acetila para produzir ácido acetilsalicílico pela primeira vez;  na segunda metade do século XIX, outros químicos acadêmicos estabeleceram a estrutura química do composto e criaram métodos mais eficientes de síntese. Em 1897, cientistas da empresa de drogas e corantes Bayer começaram a investigar o ácido acetilsalicílico como um substituto menos irritante para os medicamentos comuns salicilados e identificaram uma nova maneira de sintetizá-lo.  Em 1899, a Bayer tinha apelidado de droga Aspirina e estava vendendo em todo o mundo. A palavra aspirina era a marca da Bayer, em vez do nome genérico da droga; no entanto, os direitos da Bayer à marca foram perdidos ou vendidos em muitos países. A popularidade da aspirina cresceu durante a primeira metade do século XX, levando a uma concorrência acirrada com a proliferação de marcas e produtos de aspirina.

A popularidade da aspirina diminuiu após o desenvolvimento do paracetamol / paracetamol em 1956 e do ibuprofeno em 1962. Nos anos 1960 e 1970, John Vane e outros descobriram o mecanismo básico dos efeitos da aspirina,  enquanto ensaios clínicos e outros estudos do A década de 1960 até a década de 1980 estabeleceu a eficácia da aspirina como agente anticoagulante que reduz o risco de coagular doenças.  Os grandes estudos iniciais sobre o uso de baixas doses de aspirina para prevenir ataques cardíacos que foram publicados nas décadas de 1970 e 1980 ajudaram a estimular a reforma na ética da pesquisa clínica e diretrizes para pesquisa em seres humanos.e a lei federal dos EUA, e são frequentemente citados como exemplos de ensaios clínicos que incluíam apenas homens, mas dos quais as pessoas tiravam conclusões gerais que não se aplicavam às mulheres.

As vendas de aspirina reviveram consideravelmente nas últimas décadas do século XX, e continuam fortes no século XXI, com amplo uso como tratamento preventivo para ataques cardíacos e derrames .

Marca registrada

A Bayer perdeu sua marca registrada para a aspirina nos Estados Unidos em 1918 porque não utilizou o nome para seu próprio produto e por muitos anos permitiu o uso de "aspirina" por outros fabricantes.  Hoje, a aspirina é uma marca genérica em muitos países. A aspirina, com o capital "A", continua sendo uma marca registrada da Bayer na Alemanha, Canadá, México e em mais de 80 outros países, para o ácido acetilsalicílico em todos os mercados, mas usando embalagens e aspectos físicos diferentes para cada um.

Status Compendial 

Farmacopéia dos Estados Unidos
Farmacopéia Britânica
Medicina veterinária
Às vezes, a aspirina é usada na medicina veterinária como anticoagulante ou para aliviar a dor associada à inflamação musculoesquelética ou à osteoartrite . A aspirina só deve ser administrada a animais sob a supervisão direta de um veterinário , pois os efeitos adversos - incluindo problemas gastrointestinais - são comuns. Uma overdose de aspirina em qualquer espécie pode resultar em intoxicação por salicilato , caracterizada por hemorragia, convulsões, coma e até morte.

Gatos e Cães 

Os cães são mais capazes de tolerar a aspirina do que os gatos.  Os gatos metabolizam a aspirina lentamente porque não possuem os conjugados glucuronídeos que ajudam na excreção da aspirina, tornando-a potencialmente tóxica se a dosagem não for espaçada adequadamente. Nenhum sinal clínico de toxicosis ocorreu quando os gatos receberam 25 mg / kg de aspirina a cada 48 horas por 4 semanas,  mas a dose recomendada para alívio da dor e febre e para tratamento de doenças de coagulação sanguínea em gatos é de 10 mg / kg a cada 48 horas para permitir a metabolização.
Cavalos
A aspirina mostrou alguma promessa no tratamento da laminite em cavalos.

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